马钱子为马钱科（ Loganiaceae ）马钱属Strychnos L. 植物马钱Strychnos nux-vomica L. 的干燥幼稚种子，别名番木鳖、苦实把豆儿、火失刻把都等，主要散布于印度、越南、泰国、缅甸等，我国台湾、福建、广东、海南、广西以及云南等省有少许栽种。马钱子始载于《本草大纲》，其性温、味苦，有大毒，归肝、脾经，拥有通络止痛、散结消肿的效用，临床用于跌打损害、骨折肿痛、风湿顽痹、麻木瘫痪、痈疽疮毒、咽喉肿痛等[1] 。因为马钱子有剧毒，临床须要炮制减毒后再利用，《中国药典》2020 年版收载的马钱子炮成品有生马钱子、制马钱子以及马钱子粉。马钱子素有“通络止痛马钱王”之称，正在调节风湿免疫性疾病、外伤遗留痛楚等方面疗效昭著，所以为历代医家所爱崇[2] 。连年来，随着对于马钱子争论的不停深切，其利用也越来越广，并博得了优秀动机[3] ，但其质量评介方式不断是局部其临床利用的枢纽课题。马钱子化学身分繁复各类，主要席卷生物碱、酚酸、萜类、甾体及苷类等，对于骨骼、神经系统、心血管系统等拥有昭著的药理影响，尤为正在镇痛、抗肿瘤方面疗效昭著。收集药理学争论说明，马钱子孕育药理学影响是多身分、多靶点、多通路的合资影响的了局[4] 。然而，现行规范多以士的宁以及马钱子碱算作其质量评介目标[1] ，这昭彰是没有完满的。本文归纳了马钱子化学身分以及药理影响的争论掘起，从亲缘联系、传统药性、药效、毒性、炮制分裂、身分可测性以及入血身分等角度对于其质量记号物（quality marker ，Q-Marker ）施行预计分解，旨正在为马钱子尤其迷信正当的质量评介编制的建立供给迷信按照。
1化学身分
马钱子化学身分庞杂繁复，今朝一经从其生品、炮成品及原植物中检测到生物碱类、萜类、有机酸及甾体类等多种化学身分。
1.1生物碱类
马钱子中含有丰硕的生物碱类身分，占 1.5% ～5.0% ，主要席卷士的宁（番木鳖碱）、马钱子碱、番木鳖次碱、伪士的宁、伪马钱子碱、异番木鳖碱、异马钱子碱等。前二者约占总生物碱的80% ，个中士的宁质量分数40% ～50% ，马钱子碱质量分数30% ～40% ，二者既是马钱子主要药效身分也是其毒性身分。马钱子生物碱根底是以士的宁为母核的，以吲哚类生物碱为主，分为伪型（pseudo- ）、氮氧化物型（N-oxide- ）、异型（iso- ）、氮甲基型（N-Me- ）等类别。今朝已从马钱子中检测到的生物碱类化合物见表1 ，母核组织见图1 。
1.2萜类、甾体及苷类
Zhang 等[13] 从马钱子中结合失去5 个环烯醚萜，不同为6′-O- 乙酰基番木鳖苷酸（6′-O-acetylloganicacid ）、4′-O- 乙酰基番木鳖苷酸（4′-O-acetylloganicacid ）、3′-O- 乙酰番木鳖苷酸（3′-O-acetylloganicacid ）、7-O- 乙酰番木鳖苷酸（7-O-acetylloganic acid ）、马钱苷酸（loganic acid ）。从马钱子炮成品中结合失去1 个环烯醚萜断氧化马钱子苷（secoxyloganin ）[14] 。从马钱子果实中结合失去3 个环烯醚萜马钱苷（loganin ）[15] 、去氧马钱苷（deoxyloganin ）、酮基马钱苷（ketologanin ）[16] 。
其余，马钱子中还有京尼平苷（geniposide ）[17] 、 毛柳苷（ salidroside ） [18] 、 β- 谷甾醇（ β-sitosterol ）、 α- 喷鼻树脂醇（ α-amyrin ）、胡萝卜苷（ daucosterol ）、熊果酸（ ursolic acid ） [19] 等身分。马钱子炮成品结合失去熊果醇（ uvaol ）、羽扇豆醇（ lupeol ） [18] 、 11- 酮基 -α- 喷鼻树脂醇棕榈酸酯（ 11-oxo-α-amyrin palmitate ）、豆甾 -7,22,25- 三烯 -3- 醇（ stigmasta-7,22,25-triene-3-ol ） [14] 。马钱果实中生存豆甾醇葡萄糖苷（ stigmasterol glucoside ）、羊齿烯醇（ fernenol ） [15] 。
1.3其他类
刘艳萍 [19] 首次从马钱子提取物中结合出阿魏酸（ferulic acid ）、肉桂酸（cinnamic acid ）、原儿茶酸（protocatechuic acid ）、水杨酸（salicylic acid ）、没食子酸（gallic acid ）、喷鼻草酸（vanillic acid ）、咖啡酸乙酯（caffeic acid ethyl ester ）7 个有机酸类物质。秦伟瀚等[18] 正在马钱子生品及油炸品中共检测到绿原酸（chlorogenic acid ）、对于羟基苯乙酸（hydroxyphenyl-acetic acid ）、儿茶酚（catechol ）、麦芽酚（maltol ）、油酸（oleic acid ）、2- 羟基- 二十四烷酸（cerebronic acid ）、奎尼酸（quinic acid ）、二高亚油酸（dihomolinoleic acid ）、5-O- 咖啡酰莽草酸（dattelic acid ）、脑羟脂酸（cerebronic acid ）等。从马钱子及其炮成品中还检测出硬脂酸（steari cacid ）、没食子酸乙酯（gallic acid ethyl ester ）、没食子酸甲酯（gallic acid methy lester ）[17] 、咖啡酸（caffeic acid ）、对于羟基苯甲酸（p-hydroxybenzoic acid ）[14] 。其余，从马钱子叶中还结合失去黄酮苷类化合物山柰酚-7-O- 葡萄糖苷（kaempferol-7-glucoside ）、槲皮素-3-O- 鼠李糖苷（quercetin-3-O-rhamnoside ）、山柰酚-3-O- 芸喷鼻糖苷（kaempferol-3-O-rutinoside ）以及芦丁（rutin ）[20] 。
2药理影响
2.1镇痛、抗炎
马钱子是传统镇痛中药，是中诊治疗痹证的代表药物，对于类风湿性关键炎、坐骨神经痛、骨质增生、痛风、腰肌劳损等疾病疗效昭著 [21] 。
争论发明，制马钱子对于二甲苯而至小鼠耳廓肿胀、醋酸腹腔刺激而至痛楚拥有昭著的克制影响，并以醋炙马钱子镇痛影响最强 [22] 。马钱子总生物碱以及去士的宁的马钱子总碱均有昭著的抗炎影响，能分明克制大鼠足跖胀以及肉芽构造增生，而非生物碱全体对于上述炎症无作用[23] 。邓志军等[4] 选择收集药理学方式从马钱子中挑选出马钱子碱、原番木鳖碱、马钱子碱氮氧化物、士的宁氮氧化物、β- 可鲁勃林、α- 喷鼻树脂醇等22 个镇痛活性身分和与镇痛相干的毒蕈碱型胆碱受体M2 （cholinergic receptor, muscarinic 2 ，CHRM2 ）、烟碱型乙酰胆碱受体α7 （cholinergic receptor nicotinic alpha 7 ，CHRNA7 ）、5- 羟色胺受体2A （5-hydroxytryptamine receptor 2A ，HTR2A ）、5- 羟色胺受体2C （5-hydroxytryptamine receptor 2C ，HTR2C ）等26 个影响靶点以及Ca2+ 、环磷酸鸟苷- 蛋白激酶G （cyclic guanosine monophosphate/protein kinase G ，CGMP⁃PKG ）等25 条记号通路，阐明马钱子的镇痛影响是多身分- 多靶点- 多通路的合资影响模式。
马钱子碱以及士的宁是马钱子中含量最高的生物碱类身分，个中马钱子碱有分明的镇痛影响，而士的宁的镇痛影响很弱，且毒性更强 [24] 。马钱子碱还拥有昭著的抗炎影响，对于二甲苯而至的小鼠耳肿胀以及醋酸而至小鼠扭体反应均有分明的克制影响[25] 。马钱子碱经过核心以及外周2 种路子发扬镇痛影响，个中枢镇痛影响与调治大脑神经递质多巴胺、脑肽啡以及去甲肾上腺素的含量相关[26-28] 。同时，马钱子碱的外周镇痛影响与升高大鼠血浆中6- 酮- 前线腺素F1a 、5- 羟色胺以及血栓素等炎症介质水和蔼克制外周炎症构造前线腺素E2 释放相干。其余，马钱子碱的镇痛影响还以及肾上腺素能受体、L- 精氨酸- 一氧化氮（nitric oxide ，NO ）通路以及Na+ 、K+ 通道相关[29-31] 。
2.2匆匆进骨折愈合，建设关键软骨损害
马钱子恐怕匆匆进骨折愈合，刺激骨繁殖激素渗出以及骨胶原基因的表达，匆匆进钙盐沉积及骨痂变成，改善血液轮回，推广血清碱性磷酸酶以及微量元素水平 [31] 。争论发明，马钱子能延迟膝骨关键炎的软骨退变、克制软骨细胞的凋亡、改善软骨细胞的分解代谢[32] 。
马钱子生物碱拥有建设膝关键炎软骨损害的影响，其建设影响与克制 NO 介导的软骨细胞凋亡、升高全血黏度、改善软骨细胞代谢，克制关键软骨构造中基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase ，MMP ）-9 、MMP-13 、白细胞介素（interleukin ，IL ）- 1β 、β- 联蛋白的蛋白以及mRNA 表达，和匆匆进糖原分解酶激酶-3β 的蛋白以及mRNA 表达水平相关。其余，克制Wnt/β- 连环蛋白记号通路也是马钱子生物碱建设关键软骨损害的影响体制之一[33-34] 。体内、外药理测验了局均阐明，马钱子碱是马钱子建设膝关键软骨损害的无效身分，恐怕匆匆进软骨细胞的增殖，拮抗NO 对于软骨细胞的克制影响[35-36] 。
2.3对于神经系统的影响
临床下马钱子用于调节重症肌无力、面神经麻木、范围神经病变、膀胱逼尿肌中断无力、神经性痛楚等多种神经系统疾病，且疗效昭著 [37] 。
争论说明，马钱子生物碱能昭著克制大鼠海马神经前体细胞的散乱，对于神经元性细胞拥有敏锐的挑选性克制影响 [38] 。士的宁对于整体核心系统都有高兴影响，开始高兴脊髓的曲射功能，其次高兴延髓的呼吸核心以及血管静止核心，并进步大脑皮质觉得核心的功能[39] 。士的宁对于多巴胺能神经元退行性损害拥有损坏影响，能昭著推广1- 甲基-4- 苯基吡啶离子以及谷氨酸向导的神经元退行性损害神经树突的数目[40] 。马钱子碱能透过血脑屏蔽，投入核心神经系统孕育影响，并能仓卒并可逆地阻断大鼠海马神经元的Na+ 通道，且呈剂量相干性[41] 。
2.4对于心血管系统的影响
临床上，马钱子常被算作活血化瘀药利用，争论说明马钱子碱及其氮氧化物的抗血栓影响与阿司匹林一致，恐怕昭著克制由二磷酸腺苷以及胶原引起的血小板凑集，马钱子碱有分明的积储毒性，而马钱子碱氮氧化物未再现毒性 [42] 。正在高脂血症动物模子中，马钱苷可昭著升高小鼠血清中的三酰甘油以及总胆固醇水平，克制脂滴天生，克制动脉粥样软化的产生[43] 。马钱子碱、士的宁还能经过下调血管内皮繁殖因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF ）、肿瘤坏去世因子-α 、转化繁殖因子-β 以及上皮细胞激酶A2 的表达来克制炎症反应[44-45] 。
马钱子生物碱拥有抗心律反常的影响，其影响体制与其阻塞心室肌细胞 Na+ 、K+ 、Ca2+ 通道电流相关[41,45] 。NaV1.5 通道蛋白主要表达于心肌外周，到场心脏细胞动作电位的变成以及电激动的传导，士的宁以及依卡精对于该通道慢灭活的作用是其调节心律反常的潜伏劣势[46] 。异马钱子碱及其氮氧化物对于心肌细胞拥有损坏影响，能对消黄嘌呤及其氧化酶对于心肌细胞肌丝以及线粒体的损坏影响，振奋T 、L 、B 型钙通道，推广心肌细胞的封闭率[47] 。
2.5抗肿瘤
中医以为，肿瘤多为阴险之邪结于内而至，马钱子善入经络，能攻坚蚀疮、破癖散结、消肿止痛，是“以毒攻毒”调节恶性肿瘤的常用药物。马钱子水提物可分明加重乳腺癌骨转化小鼠的痛楚，推广骨矿物质密度，加重骨质损害 [48] 。马钱子水提物金纳米粒子还拥有抗胆管癌影响，恐怕作用胆管肝癌细胞KMCH-1 固有凋亡基因的表达[49] 。
马钱子碱对于乳腺癌、肝癌、结肠癌、胃癌等均有昭著的克制影响，其抗肿瘤体制席卷克制肿瘤繁殖、向导肿瘤细胞凋亡、恶化肿瘤细胞耐药性，同时上调克制肿瘤繁殖以及转化细胞因子的表达 [50-53] 。马钱子碱可昭著克制乳腺癌移植瘤细胞增殖，对于人乳腺癌MDA-MB-231 细胞系变成血管天生拟态拥有克制影响，其向导乳腺癌细胞凋亡体制与血管损耗拟态记号蛋白水平下降、匆匆凋亡基因蛋白Bcl-2- 相干X 蛋白（Bcl-2 associated X protein ，Bax ）以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 （Cysteine aspartate protease-3 ，Caspase-3 ）表达分明增高，抗凋亡蛋白B 淋巴细胞瘤-2 （B-cell lymphoma-2 ，Bcl-2 ）表达水黎明显升高相关[54-55] 。争论发明，马钱子碱经皮给药能克制乳腺癌骨转化瘤的繁殖，加重骨损害，其体制与调控VEGF 、环氧合酶-2 相干蛋白的表达相关[56] 。马钱子碱调节多发性骨髓瘤的动机优于硼替佐米，可克制破骨细胞崩溃以及匆匆进成骨细胞天生[57] 。马钱子碱能向导结肠癌细胞凋亡，其向导体制席卷升高细胞线粒体膜电位、克制IL-6/ 记号转导以及转录激活因子3 （signal transducer and activator of transcription 3 ，STAT3 ） 通路以及Wnt/β- 连环蛋白记号通路[58-60] 。
其余，士的宁、伪士的宁对于结肠癌细胞增殖拥有靶向克制影响，可匆匆进结肠癌细胞凋亡，升高线粒体膜电位以及调治 p53 、Bcl-2 蛋白的表达[61-62] 。马钱苷可加重顺铂引起的急性肾损害，克制细胞外蛋白激酶活性，有望成为铂类药物肿瘤调节的协助药物[63] 。
3马钱子Q-Marker的预计分解
针对于今朝中药质量掌握以及质量规范评介编制中所生存的课题，刘昌孝院士 [64] 于2016 年提出中药Q-Marker 的新概念，清爽指出中药Q-Marker 应满意的根底条件：（1 ）是中药材以及中药产物中固有的或加工制备历程中变成的次生代谢产品；（2 ）源于中药材，与中药的功能属性出色相干，且拥有清爽的化学组织；（3 ）也许施行定性、定量分解；（4 ）根据中医配伍的君药首选准则，统筹“臣、佐、使”药的代表性物质。《中国药典》2020 年版规矩生马钱子以及制马钱子中士的宁的质量分数为1.20% ～2.20% ，马钱子碱的质量分数没有得少于0.80% ；马钱子粉中士的宁的质量分数为0.78% ～0.82% ，马钱子碱的质量分数没有得少于0.50% 。马钱子含多品种型的化学身分，境况以及工钱因素会导致其化学身分品种及含量孕育改变，而《中国药典》2020 年版中对于马钱子及其炮成品的化学身分质量评介目标仅有士的宁以及马钱子碱，这难以周全评介马钱子质量。所以，经过整顿文献材料对于马钱子Q-Marker 施行预计分解，建立尤其迷信完满且拥有专属性的马钱子质量评介编制十分须要。
3.1基于植物亲缘联系以及专属性的Q-Marker分解
马钱属植物寰球约 190 种，精深散布于全天下热带及亚热带地带，是马钱科第一大属，我国产10 种、2 变种，散布于东北、南及西北部地带[65] 。今朝，从马钱属植物中结合出的身分的中，生物碱类身分正在马钱属中拥有精深的植物散布、丰硕的化学组织类别和镇痛、抗炎、抗血栓、抗肿瘤等多种药理活性。生物碱是马钱属植物最主要的次生代谢产品，主要席卷单萜吲哚、二氢吲哚、叔胺碱、β- 卡波林等类别，马钱子生物碱以单萜以及二氢吲哚型为主，可算作其Q-Marker 挑选的参照按照[66] 。其余，马钱子中硬脂酸、没食子酸乙酯、没食子酸甲酯、咖啡酸、对于羟基苯甲酸等酚酸类身分及6′-O- 乙酰基番木鳖苷酸、4′-O- 乙酰基番木鳖苷酸、3′-O- 乙酰基番木鳖苷酸等环烯醚萜类身分为首次从马钱属植物失去，也可思虑算作马钱子Q-Marker 挑选的参照按照[13-14,17] 。
3.2基于药性的Q-Marker分解
中药药性是我国历代医家颠末永恒疗养尝试的体味归纳，是与中药效用相干的药物属性，取决于中药的物质根底，可算作决定中药 Q-Marker 的按照之一。五味既是中药效用发扬的物质根底，也是中药毒性的物质根底。中医外貌以为，苦为阴，有沉降之性，苦味药每每拥有能泄、能燥、能坚、能下的效用[67] 。争论说明，生物碱以及苷类是变成中药苦味的主要身分，且常与苦味药的药理活性出色相干[68] 。马钱子味苦，有毒，生物碱类身分既是马钱子 的主要活性身分也是其毒性身分。马钱子归肝经，对于有毒中药的统计了局发明，个中以归肝经的药物数目至多，而这些药物镇痛、抗炎、抗菌的活性身分多以有机酸、萜类、黄酮类为主[69-70] 。所以，可将马钱子中生物碱类、环烯醚萜类、三萜类、苷类以及有机酸类身分算作表达其性味的物质根底以及Q-Marker 挑选的主要参照按照。
3.3基于药效的Q-Marker分解
马钱子拥有通络止痛、散结消肿的效用，临床用于跌打损害、麻木瘫痪、咽喉肿痛、风湿、顽痹、骨折、肿痛、痈疽、疮毒等。其余，马钱子还用于调节恶性肿瘤、心血管疾病等。争论说明，马钱子拥有精深的药理影响，席卷镇痛、抗炎、高兴神经核心、神经损坏、抗肿瘤、建设软骨损害、匆匆进骨折愈合、抗血栓、抗心律反常等。物质根底确定中药效用，马钱子所含的化学身分是其发扬药效的物质根底。
马钱子镇痛影响是多身分、多靶点、多通路合资影响的了局，其镇痛活性身分席卷马钱子碱、 α- 喷鼻树脂醇、士的宁氮氧化物、马钱子碱氮氧化物、伪番木鳖碱、β- 可鲁勃林、原番木鳖碱、normacusine B 等[4] 。马钱子碱没有仅是马钱子镇痛的主要无效身分，还拥有抗炎、抗肿瘤、抗血栓、抗心律反常、损坏心肌细胞等多种药理活性。收集药理学争论发明，α- 喷鼻树脂醇对于应的潜伏镇痛靶点达53 个，并恐怕昭著克制醋酸引起的小鼠内脏痛楚[71] ，大概是马钱子发扬镇痛影响的另一主要身分。马钱子生物碱还拥有匆匆进骨折愈合、建设关键软骨损害的影响[31] ， 这些身分契合马钱子“通络止痛、散结消肿”的传统效用。
其余，马钱子碱、士的宁、伪马钱子碱、伪士的宁、异马钱子碱、 16- 甲氧基士的宁等生物碱类身分对于结肠癌、胃癌、乳腺癌、肝癌等有昭著的克制影响[72] 。马钱子炮成品中7 个生物碱身分正在人源肠 Caco-2 细胞单层模子中的接收个性争论说明，马钱子生物碱也许经过小肠上皮细胞主动接收投入体内，个中士的宁、马钱子碱、β- 可鲁勃林、伪士的宁、依卡精属于接收优秀的化合物，士的宁氮氧化物、马钱子碱氮氧化物属于中等接收的化合物，这为马钱子无效身分确实定供给肠接收方面的按照[73] 。 马钱苷、马苷酸等环烯醚萜类身分拥有抗肿瘤、抗炎[74-75] 、抗帕金森病[76] 、抗烦闷、克制氧化应激反应以及炎症因子释放[77] 、消除自在基[78] 等多种药理影响。毛柳苷对于心血管系统以及核心神经系统均有药理活性，拥有的神经损坏影响有助于改善认知功能，恐怕抗阿尔茨海默病、抗帕金森病、抗外伤性脑损害[79] 、抗癌、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗骨质蓬松[80] 等。其余，绿原酸、咖啡酸等酚酸类身分也拥有抗炎、抗菌、抗氧化、抗癌、透过血脑屏蔽、损坏脑神经[81] 等影响。所以，可将马钱子中马钱子碱、士的宁、β⁃ 可鲁勃林、依卡精、马钱子碱氮氧化物、士的宁氮氧化物、异马钱子碱、伪马钱子碱、伪士的宁、原番木鳖碱、normacusine B 、16- 甲氧基士的宁、α- 喷鼻树脂醇、马钱苷、马苷酸、毛柳苷、绿原酸、咖啡酸等身分算作表征其效用的Q-Marker 挑选的主要按照。
3.4基于化学身分可测性的Q-Marker分解
化学身分可测性是决定 Q-Marker 的准则之一，要求Q-Marker 正在满意无效、传播与溯源的条件下，还需具备特定含量、定量测定方式以及体内显露量和专属性含量测定方式等条件[82] 。《中国药典》2020 年版仅规矩了马钱子中士的宁以及马钱子碱的含量测定方式及其控制要求。
潘自皓等 [83] 选择高效液相色谱法（high performance liquid chromatography ，HPLC ）同时测定了马钱子提取物中马钱子碱、士的宁、马钱子碱氮氧化物、士的宁氮氧化物以及番木鳖次碱5 个身分的含量。Tang 等[84] 选择HPLC- 二极管阵列检测器（ HPLC-DAD ）同时测定了马钱子中的绿原酸、马 钱苷、马钱子碱、士的宁、马钱子碱氮氧化物以及士的宁氮氧化物6 个身分的含量，并首次将绿原酸以及马钱苷算作马钱子质量掌握的目标身分。张加余等[85] 选择HPLC- 电喷雾离子化串联质谱联用本领从马钱子中审定了18 个生物碱身分，个中士的宁型8 个、伪型2 个、氮氧化物型5 个、氮甲基型3 个，席卷马钱子碱、士的宁、士的宁氮氧化物、马钱子碱氮氧化物、伪士的宁、伪马钱子碱、甲基伪士的宁、甲基伪马钱子碱、4- 羟基士的宁、2- 羟基士的宁、2- 羟基-3- 甲氧基番木鳖碱、3- 甲氧基番木鳖碱、4- 甲氧基番木鳖碱、2- 甲氧基番木鳖氮氧化物、3- 羟基番木鳖氮氧化物、3- 甲氧基番木 鳖氮氧化物、β- 可鲁勃林、番木鳖次碱。刘玉杰等[86] 选择超高液相色谱串联质谱（ UPLC-MS/MS ）正在马钱子中审定了士的宁、马钱子碱、异士的宁、士的宁氮氧化物、异马钱子碱氮氧化物、伪士的宁、伪马钱子碱、绿原酸、甲基伪士的宁、番木鳖次碱、甲氧基番木鳖碱、羟基士的宁、β- 可鲁勃林13 个身分。Tian 等[87] 选择高效液相色谱- 电喷雾电离- 飞舞时光质谱审定了砂烫马钱子中的士的宁、马钱子碱及24 个二氢吲哚类生物碱身分，席卷异马钱子碱、依卡精、19-N- 甲基士的宁、β （α ）- 可鲁勃 林、羟基士的宁、诺法生、番木鳖次碱等。闫静等[88] 利用ESI-MS/MS 建立了识别马钱子中士的宁、异士的宁、16- 羟基-α- 可鲁勃林、4- 羟基依卡精微量同分异构体的方式。秦伟瀚等[89] 运用超高效液相色谱- 四级杆串联飞舞时光质谱（UPLC-Q-TOF-MS ）对于砂烫马钱子主要化学身分施行定性争论，审定了生物碱、脂肪酸酯、糖苷以及甾醇类24 个身分，个中12 个为生物碱，席卷士的宁、马钱子碱、马钱子碱氮氧化物、伪番木鳖碱、18-O- 伪马钱子碱、8-O- 马钱子碱等，5 个生物碱为马钱子中首次报道，还发明了3 个糖苷类新化合物。 马钱子化学身分的含量测定方式见表 2 。
所以，基于化学身分可测性也许将马钱子碱、士的宁、马钱子碱氮氧化物、士的宁氮氧化物、番木鳖次碱、绿原酸、马钱苷、诺法生、羟基士的宁、 α- 可鲁勃林、 β- 可鲁勃林、 19-N- 甲基士的宁、 2,3- 二甲氧基 -19-N- 甲基士的宁、伪马钱子碱、伪士的宁、异士的宁、异马钱子碱、异马钱子碱氮氧化物、异士的宁氮氧化物算作马钱子的候选 Q-Marker 。
3.5基于毒性以及炮制前后分裂的Q-Marker分解
马钱子有大毒，争论说明，生物碱是马钱子致肾损害的主要毒性部位，主要目标身分席卷士的宁、马钱子碱、番木鳖次碱、诺法生 [101] 。其余，马钱子生物碱还拥有分明的神经毒性[102] 。士的宁以及马钱子碱既是马钱子的主要活性身分，也是其毒性身分。马钱子碱可合作性插入DNA 双螺旋组织，与磷酸基团产生静电彼此影响，形成DNA 损害[103] 。士的宁以及马钱子碱的肝、肾毒性拥有时光以及剂量相干性，且士的宁毒性更大[104] 。成人口服士的宁5 ～10 mg 即致中毒，30 ～100 mg 可致仙逝，且其调节以及中毒剂量凑近[105] 。
中药炮制是根据中医药外貌，凭据辨证施治用药的须要以及药物自身的性子，和调节、制剂分歧要求所采用的一项制药本领。炮制方式是中医用药的特征，对于中药机能以及效用均有主要作用，炮制方式与中药药效、毒性以及化学身分之间生存有关性。因为马钱子有剧毒，限制了其临床利用，普通需炮制后再利用。传统中药外貌以为，炮制恐怕升高马钱子的毒性，同时便于制剂以及碎裂 [106-107] 。今朝，马钱子常用的炮制方式主要有砂烫、醋炙、油炸法等。争论说明，炮制没有仅升高了马钱子的毒性，而且扩张了其正在临床上的利用[86,108] 。
Cai 等[109] 从砂烫马钱子结合失去了4 个新的生物碱身分，不同为异马钱子碱、异马钱子碱氮氧化物、异士的宁氮氧化物以及2- 羟基-3- 甲氧基士的宁。马恩耀等[110] 建立了马钱子醋炙前后的HPLC 指纹图谱，决定了生品以及炮成品的16 个公有峰，阐明醋炙使马钱子中的某些生物碱含量升高，并转化成其他身分。李俊松等[111] 建立了马钱子炮制前后HPLC 指纹图谱，总结出马钱子药材18 个公有峰、制马钱子21 个公有峰，阐明马钱子砂烫后士的宁氮氧化物、马钱子碱氮氧化物含量推广。选择UPLC-MS/MS 对于生、砂烫马钱子的身分施行较为，发明砂烫后马钱子中新孕育或含量推广的身分不同为士的宁氮氧化物、异士的宁以及异马钱子碱氮氧化物，同时含量削减 或呈现的身分为伪士的宁、伪马钱子碱[86] 。Jiang 等[94] 首次选择HPLC-DAD-MS 分解了马钱子生品以及砂烫品中士的宁、马钱子碱和10 种二氢吲哚类生物碱的相对于含量，发明砂烫后马钱子中士的宁、马钱子碱、诺法生、番木鳖次碱的含量均下降，而士的宁氮氧化物、马钱子碱氮氧化物、α- 可鲁勃林、β- 可鲁勃林、羟基士的宁、19-N- 甲基士的宁以及2,3- 二甲氧基-19-N- 甲基士的宁相对于含量推广，个中19-N- 甲基士的宁、2,3- 二甲氧基-19-N- 甲基士的宁相对于含量推广幅度最大。油炸马钱子中士的宁、马钱子碱的含量昭著升高，而异士的宁、异马钱子碱、异士的宁氮氧化物、异马钱子碱氮氧化物的含量则分明推广[98] 。秦伟瀚等[18] 运用UPLC-Q-TOF-MS 对于油炸及生品马钱子主要身分施行了争论，了局再现油炸前后分裂最昭著身分是生物碱类以及有机酸类身分。番木鳖次碱以及马钱苷仅正在生品中检测到，而阿魏酸以及羽扇豆醇仅正在油炸品中发明。其余，选择原子荧光法对于马钱子砂烫前后的元素施行了分解，了局再现砂烫后马钱子中的汞元素升高了200 倍，而锌、锰、铁、钙、磷均推广。有益元素的推广以及有害元素的削减为马钱子炮制的迷信性供给了更多按照[100] 。
马钱子颠末炮制后，含量升高或呈现的身分席卷士的宁、马钱子碱、番木鳖次碱、诺法生、伪士的宁、伪马钱子碱、马钱苷、汞等；含量推广或新孕育的身分席卷士的宁氮氧化物、马钱子碱氮氧化物、异士的宁、异马钱子碱、异士的宁氮氧化物、异马钱子碱氮氧化物、 2- 羟基-3- 甲氧基士的宁、α- 可鲁勃林、β- 可鲁勃林、羟基士的宁、19-N- 甲基士的宁、2,3- 二甲氧基-19-N- 甲基士的宁、阿魏酸、羽扇豆醇、锌、锰、铁、钙、磷等。生物碱既是马钱子的主要活性身分也是毒性身分，炮制后马钱子中士的宁、马钱子碱、番木鳖次碱以及诺法生等有毒身分的含量升高，进而毒性升高，同时马钱子碱以及士的宁等会转化为氮氧化物，而氮氧化物的毒性远低于其底细，且拥有较好的生物活性。这些改变是马钱子炮制后减毒存效的物质根底。所以，基于毒性以及炮制前后的分裂，上述身分也许思虑算作马钱子Q-Marker 挑选的主要参照按照。
3.6基于入血身分的Q-Marker分解
中药化学身分繁复各类，必需接收入血并正在体内到达特定血药浓度才也许发扬药效。经过底细身分 - 代谢产品- 靶点- 通路对于其药效影响办法施行分解，并与入血身分的构造散布以及疾病部位相贯串，是挑选中药Q-Marker 的主要规范[112] 。Liu 等[113] 选择UPLC-MS/MS 建立了同时测定小鼠血浆中士的宁以及马钱子碱的方式。Lin 等[114] 选择LC-MS /MS 对于大鼠血浆中马钱子生物碱身分的药动学参数施行较为，发明士的宁、马钱子碱的体内接收受马钱子中其他生物碱的作用。其余，选择反相高效液相色谱（RP-HPLC ）以及浊点萃取-HPLC 法建立了人以及大鼠血浆中士的宁、马钱子碱及其主要代谢物士的宁氮氧化物、马钱子碱氮氧化物含量测定方式[115-116] 。Chen 等[117] 运用液相色谱- 电喷雾电离- 离子阱质谱（LC-ESI-ITMS ）建立了加紧同时测定大鼠肝脏中上述4 个生物碱的方式。其余，张敏等[118] 运用HPLC- 紫外分光光度（UV ）-MS 建立了大鼠血浆中士的宁、马钱子碱、3- 甲氧基士的宁的测定方式。
所以，基于马钱子底细身分到血中移行身分的分解，士的宁、马钱子碱、士的宁氮氧化物、马钱子碱氮氧化物、 3- 甲氧基士的宁等也许思虑算作马钱子Q-Marker 挑选的主要参照按照。
4结语
马钱子药用史乘久长，疗效特殊、昭著，拥有广泛的开垦运用远景，同时其毒性猛烈，调节窗窄，使其临床利用受到特定限制。所以，建立迷信、正当、系统的马钱子质量评介编制，对于进步其质量规范以及保险临床用药的安全、无效拥有深切意思。中药所含化学身分是其药效以及毒性影响的物质根底，马钱子化学身分繁复各类，其品格与产地、采收、炮制等多种因素相干，而传统测定目标比较简单，难以表示并确保马钱子的大伙质量。本文对于马钱子化学身分以及药理影响施行归纳，并正在此根底上以中药 Q-Marker 的外貌为疏导，从亲缘、传统药性、效用、毒性、炮制、化学身分可测性以及入血身分等角度，对于马钱子的Q-Marker 施行预计分解（图2 ）。
马钱子生物碱类身分毒效兼具，除现行规范的士的宁以及马钱子碱外，提议将士的宁氮氧化物、马钱子碱氮氧化物、伪马钱子碱、伪士的宁、异士的宁、异马钱子碱、异马钱子碱氮氧化物、异士的宁氮氧化物、 β⁃ 可鲁勃林、α- 可鲁勃林、原番木鳖碱、normacusine B 、16- 甲氧基士的宁、19-N- 甲基士的宁、2,3- 二甲氧基-19-N- 甲基士的宁、依卡精、诺法生、番木鳖次碱、3- 甲氧基士的宁等生物碱类身分也选作马钱子的Q-Marker 。其余，基于马钱苷、马钱酸、6′-O- 乙酰基番木鳖苷酸、4′-O- 乙酰基番木鳖苷酸、3′-O- 乙酰基番木鳖苷酸等环烯醚萜类身分以及硬脂酸、没食子酸乙酯、没食子酸甲酯、咖啡酸、对于羟基苯甲酸、绿原酸、阿魏酸等酚酸类身分的药理活性以及化学身分可测性等，也可算作马钱子Q-Marker 的挑选工具，并提议对于以上身分施行深切争论，为建立周全、迷信的马钱子质量评介方式供给参照。
好处辩论一切作家均证实没有生存好处辩论
参照文献（略）
来 源：秦贝贝，贾泽菲，王佳莉，马 琳，张铁军，胡 静．马钱子化学身分以及药理影响的争论掘起及其质量记号物（Q-Marker）预计分解 [J]. 中草药, 2022, 53(18):5920 -5933 .
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