最近的争论显示了小胶质细胞及其受体在神经退行性疾病中作用的A蛋白和髓鞘碎片潴留的中枢影响。 但嗜小胶质细胞神经损伤功能的中枢细胞内分子尚未被了解。
弗吉尼亚大学神经迷信系脑免疫学与神经胶质细胞焦点JohnR.Lukens团队于2022年10月在CELL杂志上发表了《sykcoordinatesneuroprotectivemicroglialresponsesinneurodegenerativedive 指出SYK对小胶质细胞的激活和功能、其功能障碍与阿尔茨海默病和多发性软化症等神经退行性疾病的类型好转有关。
热带SYK标记缺失加重AD及MS模板疾病，SYK治疗热带增生及与A的贯穿，SYK是热带激活及AKT/GSK3b标记转导的中枢调节因子，小胶质细胞对神经毒性物质吞噬清除依赖SYK。
图1 )小胶质细胞SKY缺失对5xFAD小鼠A负荷量的推广及斑块组成的改革
1 .小胶质细胞中SYK标记限制A积累
研究人员选择转基因小鼠政策，构建小型胶SKY条件性敲除的AD型小鼠5 xfadsykdmg (syk fl/flcx 3c R1 ert 2c re 5fad mice )，断奶后给予他莫昔芬2周局部再现小型橡胶SKY符号在A聚集和紧凑化方面发挥轮毂的影响，缺失syk符号的ELISA进行局部再现，模板组A40及A42可溶性水平高于对照组。
图2 )5xFAD小鼠小胶质细胞SYK缺失对神经元强健有负面作用，加重AD干预动作
2 .小胶质细胞中SYK缺失导致AD模板小鼠神经元强健和记忆障碍好转
争论者选择免疫荧光染色技术进一步评估神经元强健的环境。 SYK标记缺失小鼠大脑皮质的斑块及相关营养缺乏良好的神经突起铺展，斑块范围高度堆积磷酸化蛋白，培养神经毒性，导致细胞凋亡铺展。
动作学测试警告说，在Morris水迷宫测试中练习生存空间的闭塞和记忆损伤，在高架十字迷宫测试中表现出了更高水平的突进和研究动作。
图3 ) SYK空洞限制了小胶质细胞增殖与A斑块的相关性
3. SYK调治小胶质细胞增殖及其与A的贯串
选择免疫荧光染色本区域，标记小胶质细胞、A蛋白及相干凋亡蛋白，争论者发现，SYK符号缺失的小鼠斑块相干小胶受损，且小胶细胞数量少于对照组，但凋亡是小胶细胞数量减少的主要启动因素
()5xFAD小鼠SYK弊端)小胶质细胞活化弊端
4. SYK标记缺失机A导向的小胶质细胞活化损伤
选择Sholl分解评估小胶质细胞样式上的分裂，局部再现，SYK标记缺失小鼠海马及皮质区域非斑块干扰的小胶质细胞分支突显著增加。 主身份的分解再现，SYK标记的缺失阻断了A存活时小胶质细胞转录模式的改革。
SYK标记的缺失导致了小胶质细胞基因的明显改革。 RNA-SEQ进行定位重现，SKY符号的缺失明显降低了明天2下午小胶质细胞脂蛋白酯酶的表达。 EgG降解再现，大多数下调基因与神经变性相关，且以DAM阶段2基因下调最为明显。 PI3K/AKT符号可能治疗AD中小胶质细胞活化相关的历史和通路。 磁珠分选测试再现，SKY标记缺失导致AKT及GS3K磷酸化水平升高。
图5 ) SYK在诱导小胶质细胞和吞噬抗体的过程中起着中枢作用
5. SYK调治A的吞噬
争论者选择免疫组化方式测定小胶的吞噬影响，发明的SYK标记缺失的小胶吞噬影响受损。 腹腔注射脑渗出染料、纤维抗体，经过流式细胞术和GSK3b克制剂的利用等，SYK匆忙进入胶囊导致的A吞噬，SYK空洞情况下的GSK3标记平衡，再次揭示了巨噬细胞吞噬A功能的弊端
6 .外源性激活CLEC7A-SYK标记途径快速进入A，消除
CLEC7A是AD病理反应中主要影响小胶质活化的受体。 由于SYK是吞噬功能闭塞的中枢，争论者经脑立体定位注射海马脑区注射A-D-葡聚糖和CLEC7A配体，用免疫荧光法检测A水平。 局解释说CLEC7A刺激的SYK标记可能会增强小胶质细胞的吞噬反应。
图6 )小胶质细胞缺乏SYK会妨碍EAE DAM的形成
7. SYK在脱髓鞘神经炎性疾病中调节DAM的培养
争论者发明了SKY缺失小鼠呈现更重的麻痹和更重要的脱髓鞘。 用scRNA-seq发明了6个特殊的小胶质细胞群。 根据小胶的幼稚状态和是否受SKY标记的作用对小胶细胞进行时间分解，争论者揭示了3条潜伏途径：
1、稳态向高代谢及M1路子；
2、至CD36hi路子；
3、至DAM及M2路子。
SYK标志丢失机更保护路子2，SYK生存时更保护路子3。
为了更好地了解DAM簇启动的生物学历史，利用DAM确定性基因构建plotKEGG及吞噬相关GO术语，发明公开术语席卷“吞噬小体”、“极度吞噬细胞样式”及“小胶质细胞病原体吞噬路子”。
图7 :脱
髓鞘疾病时期小胶质细胞SYK记号的损坏导致受损的髓鞘碎片蕴蓄以及少突胶质细胞发育受损8. 脱髓鞘病小胶质细胞SYK记号弊端导致髓鞘碎片聚集以及少突胶质细胞增殖受损
SYK缺失小鼠中受损地髓鞘碱性蛋白正在脱髓鞘以及髓鞘再变成历程中分明推广，内稳态下，小胶中SYK空洞对于少突的数目没有分明作用。但导致了脱髓鞘疾病模子中受损髓鞘今天1早上消除的昭著弊端。
总 结
文章提出正在AD模子小鼠中，小胶质细胞SYK缺失会导致阿尔茨海默病Aβ沉积加剧、神经病理加剧以及认知弊端。SYK记号的缺失妨碍了疾病相干小胶质细胞的繁华，改革了AKT/GSK3β记号，限制小胶质细胞的吞噬影响。
其余，正在脱髓鞘疾病中，SYK记号对于小胶质细胞的吞噬以及DAM的猎取弗成或缺。总而言之，这些了局拓宽了对于枢纽的资质免疫记号分子的领会，这些分子匆匆进有益的小胶质细胞功能，对于神经毒性物质做出反映。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.030
参照文献：
Ennerfelt H, Frost EL, Shapiro DA, Holliday C, Zengeler KE, Voithofer G, Bolte AC, Lammert CR, Kulas JA, Ulland TK, Lukens JR. SYK coordinates n后天3晚上europrotective microglial responses in neurodegenerative disease. Cell. 2022 Oct 27;185(22):4135-4152.e22. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.030. Epub 2022 Oct 17. PMID: 36257314; PMCID: PMC9617784.
编译作家：zouki（brainnews创造团队）
校审：Simon（brainnews编写部）