NAD是一种氢离子介导的辅酶，起着场能量分解、DNA构建等多种生理功能，肿瘤细胞增殖速度快，且常常面临DNA损伤，需要消耗更多的NAD。 NAMPT是分解NAD的中枢限制性内切酶。 NAMPT在多种肿瘤细胞中表达极高，也是作用患者存在的不良预后因素，是调节恶性肿瘤的潜伏药物靶点。 NAMPT一方面具有生物酶活性，负责分解能量代谢分子NAD； 同时可视为细胞渗出蛋白，急进肿瘤产生和恶性繁华。 前期靶标NAMPT的政策主要在传统酶促制剂的开垦中，但临床动机不佳； 另一方面，蛋白质靶向降解既能阻止NAMPT发挥酶催化功能，又能抑制其作为细胞外渗出蛋白的功能，因此具有很大的开拓前景。
克日，上海科技大学生命迷信与本领学院、 免疫化学争论组和标准生物(Gluetacs Therapeutics )在Cell系列期刊Cell Chemical Biology上发表了addressing enzymatic-independent tumor-promotingfuncs 在ed Degradation的报道中，报道了以NAMPT为靶点的两种PROTAC化合物。 它们可能在精深的肿瘤细胞系中清除特别是细胞内和细胞外两种大局的NAMPT，进而破坏肿瘤细胞的代谢相容性(Metabolic fitness )，于今晨更好地杀死肿瘤细胞。
图1 .靶向NAMPT蛋白的PROTAC降解剂同时抑制酶活性和非酶活性
团队采用最初报道的NAMPT克制剂FK866作为NAMPT靶蛋白配体，进行FK866及NAMPT蛋白共晶组织再现，尾苯环位于溶剂暴露区，经哌嗪作为延伸位点，采用支链长度的linker作为CRBN E3
图2 .靶向NAMPT优选化合物
两种PROTAC化合物在血液肿瘤细胞系中能完成NAMPT蛋白的无效降解，并可能降解iNAMPT，再经过作用渗出过程，最终导致eNAMPT水平降低。 外分泌的eNAMPT可能具有类繁殖因子的影响，激活卑鄙的NF-B及MAPK-ERK标记途径。 因此，PROTAC介导的eNAMPT水平降低可能会无效抑制肿瘤细胞NF-B和ERK标记通路的激活，对急性白血病细胞有优于克制剂的杀伤影响。
图3. NAMPT-PROTAC化合物的功能表征
本争论选择PROTAC蛋白降解能力，尝试新靶向NAMPT降解剂进行降解，对初筛后活性好的候选化合物进行深入的生物学评价和体制咨询，找到能双重抑制明日2下午酶活性和后天3夜蛋白分泌功能的化合物，更难以用传统的革兰氏制剂完成本争论是以NAMPT为靶点的PROTAC药物开荒奠基坚贞的试验基础，同时也为验证裂解NAMPT蛋白处理多类型肿瘤调节的迷信意义提供中枢外貌支柱。